Abstract:

Versione in italiano:
È stato recentemente descritto il caso di un paziente affetto da anomalie dei muscoli e del cervello causato da una mutazione genetica che porta alla perdita della proteina TMEM65. Sfortunatamente, si sa davvero poco della funzione di questa proteina. Alcuni lavori sostengono che sia localizzata sulla membrana mitocondriale interna. Altri che sia un componente delle giunzioni che tengono insieme le cellule cardiache. Altri ancora hanno suggerito che funzioni come fattore di trascrizione o come chinasi/fosfatasi. Questi dati contrastanti indicano quindi che TMEM65 è una proteina “orfana”. L’intenzione di questo progetto è quella di assegnare una funzione molecolare a TMEM65. Infatti, recentemente abbiamo ottenuto alcuni nuovi dati preliminari che dimostrano in modo convincente che questa proteina sia importante nel regolare la funzione dei mitocondri. Vogliamo capire nel dettaglio questi effetti, utilizzando approcci sperimentali diversi, che vanno dall’ isolamento di cellule derivate direttamente dai pazienti allo sviluppo di organismi modello come Drosophila melanogaster. Siamo convinti che il nostro lavoro produrrà un’ipotesi concreta su come si sviluppa la patologia, legando il danno ai mitocondri con i difetti muscolari e neuronali che si manifestano nei pazienti. Assegnare una chiara funzione biochimica alla proteina orfana TMEM65 segnerà una svolta nella comprensione di questa malattia rara, gettando le basi per la progettazione di un’ipotesi terapeutica. Anche se fino ad ora è stato riportato un unico caso, noi crediamo che ci siano altri pazienti affetti da simili mutazioni. Inoltre, una diminuzione della quantità di TMEM65 è stata osservata anche in pazienti affetti dalla sindrome di Barth, una rara patologia legata al cromosoma X, anch’essa caratterizzata da difetti ai muscoli. Questo non fa altro che sottolineare la urgente necessità di assegnare una chiara funzione a TMEM65 e alle diverse patologie accomunate da una perdita di questa proteina.

English version:
Few years ago, a homozygous splice-site mutation in the TMEM65 gene has been identified in a patient with a complex encephalomyopathic phenotype, with features resembling a mitochondrial disease. Unfortunately, how this genetic defect leads to the pathology is a mystery. Accordingly, few and contradictory information are available on the gene product, a 25kDa protein with ubiquitous tissue expression pattern but lacking a clear molecular function. We recently obtained promising and compelling preliminary experimental data indicating that TMEM65 controls ion homeostasis across the inner mitochondrial membrane. Thanks to this breakthrough result we can now outline a novel and reasonable hypothesis on disease pathogenesis, linking organelle dysfunction to clinical phenotype. In this proposal, we will first dissect the precise biochemical function of the orphan protein TMEM65 by evaluating its physical and functional interactions with other mitochondrial ion transporters, a field that has been pioneered by the lead applicant. Then, we will generate new models to study mechanisms underlying the disease, taking advantage of different but complementary systems, including patient-derived cell lines and whole organisms such as Drosophila melanogaster. The combination of molecular information and tools with unique disease models will enable the possibility to design and test strategies to correct or circumvent the biochemical defect, paving the way to future therapeutic applications.

Contatti: diego.destefani@unipd.it